困在自己骨头里的女人

    珍妮·皮普的身体慢慢长出了第二幅骨骼。最终，进行性肌肉骨化症将她困在了自己疯长的骨头里。

    人们对罕见病一无所知，这不足为奇

    1958年珍妮·皮普出生时，只有一件事看来不对劲：她的大脚趾短而弯曲。医生只是用支架为她撑住脚趾，就让她回家了。

    两个月后，一个球形肿块出现在皮普的后脑勺。父母对此毫无头绪——她既没有磕在婴儿床边上，也毫无感染迹象。所幸，肿块消失得像出现时那样快，几天后就不见了。

    当母亲意识到皮普不能像她兄弟姐妹那样正常张开嘴时，头一次带她看了医生，想为她身上那些貌似简单的症状寻求解释。此后，他们与各种各样的医生碰过面，都没有结论。直到皮普4岁时，终于从梅奥诊所得到了明确的诊断：这是种名叫进行性肌肉骨化症（FOP）的病。

    皮普的父母对这种病一无所知，这不足为奇。FOP极其罕见，平均每200万人中只有一人患病。它意味着皮普会慢慢长出第二幅骨骼——用不了几年，她的身体就会被疯长的骨头占满，有些还会和原来的骨头融合。最后，她会被自己的骨骼束缚住，直到永远沉默。

    梅奥诊所的医生并没有把这些告诉皮普的父母，他们只是说，这孩子活不了太久。“基本上，我父母被告知他们什么都做不了。”皮普对美国《大西洋月刊》说，“他们能做的就是把我带回家，珍惜与我在一起的每一刻，因为我很可能活不到10岁。”

    对于自己的病情，皮普起初并不知晓。她像普通孩子一样踢球、骑自行车，直到8岁才意识到自己的病症。 

    “我清楚地记得那一天，周日学校有活动，我要把自己打扮好。”她说，但她发现自己怎么也不能把左手从袖子里伸出去了。“我的左手腕向后僵住了，一点也动不了。”这是因为胳膊里长出了一根新骨头。

    医生从她的左前臂取出一些肌肉组织进行活检，并让她打了6周石膏。然而，石膏取下后，整个左手肘都无法弯曲了，因为新生的骨头已经覆盖了她的肘关节。

    FOP的谜团被初步解开

    已知第一例有关此病的详细记录可以追溯到1736年。当时，伦敦医生乔治·弗里克给英国皇家学会写了封信，这样描述他刚遇到的病人：“他整个背部的骨头都连在一起，就像不同的珊瑚枝融合那样，交叉成一件紧身衣。”

    一直以来，人们对FOP的发病原因不甚了然。1985年，当皮普找到美国国家卫生研究院的内科医生麦克·沙希洛夫时，这位常年研究罕见疾病的基因学专家，也为她的病情吃了一惊。当时，她的右髋骨已长出一根赘生骨，后来令她再也无法行走。

    沙希洛夫不知道如何帮皮普减轻痛苦，也不知道能对她焦急万分的父母说什么。就连他的指导老师——当时世界最顶尖的临床基因学家维克多·马克-塔希提也无法提供任何建议，他对此同样一无所知。

    沙希洛夫只能从图书馆找资料，他得到的信息并不多——整个20世纪有关FOP的记录仅有两页，几乎没有医生为此记录过更详细的内容。

    而这还不是研究FOP最困难的部分——作为国家卫生研究院的基因学家，沙希洛夫几乎能得到任何需要的医疗资源，但他想获得FOP的信息仍然困难重重，主要因为此病患者太罕见。沙希洛夫花了10年时间找到18位病人，而这些为数不多的病例已经让他成了这种疾病的世界级专家。

    直到美国宾西法尼亚大学骨外科分子骨科医学教授弗雷德里克·开普兰加入研究计划，医学界对这项病症的认识才有了突破性进展。

    1996年，科学家们首次得到了第二幅骨骼的分子标记，开普兰和他的研究伙伴索尔在《新英格兰医学杂志》上撰文称，人血细胞中，负责诱导间充质细胞分化为骨、软骨、韧带、肌腱和神经组织的骨形态发生蛋白4（BMP4）含量过多，是导致赘生骨生长的主因。这意味着，找到治愈FOP的方法已成为可能。

    尽管将目标锁定了BMP4，但卡普兰的团队仍然不明白它如何发挥作用。他们花了7年，才逐渐理解这种突变的深远影响——ACVR1基因通常捕获BMP蛋白，并将信号转给细胞。但在FOP病人那里，ACVR1过于活跃，会持续发送超强信号，并截断身体正常的愈合过程。

    现在人们终于明白，为什么一些微小的肌肉损伤可能导致生出赘生骨——从床上滚下来，或是红灯前的急刹车都有可能引发炎症，让FOP患者长出新骨头。

    “免疫细胞会杀死受损的肌肉组织，而非修复损伤。然后几个祖细胞（未彻底分化的中间细胞）会进入这一空缺，在某些情况下成为赘生骨。”索尔说，“所以并不是肌肉变成了骨头，而是被骨头取代。”

    至此，FOP致病的谜团被初步解开。 

    患者建立自救网络

    皮普曾经以为，全世界70亿人里只有她长了第二幅骨骼。事实上，全球有近千名FOP患者，他们往往遭到误诊，或因病情太过罕见而得不到任何救助。

    从1980年起，皮普建立了一个FOP患者的网络。如今，她已与全球500多位病友取得了联系——这一数字在所有罕见病患者中所占比例相当大。

    这一团体的成员们甚至合力做到了医疗机构也做不到的事：筹资建立了专门研究FOP的实验室“国际纤维发育不良骨化协会”（IFOPA）。病友们捐出自己的血液、DNA甚至牙齿以供研究，这样的行为持续了超过20年。

    对卡普兰和他的医学团队来说，IFOPA病友讲述的故事和病理样本，都是极其重要的研究资源。但这个团体带给他们的远不止这些，他们还四处筹款，资助研究——仅2012年，IFOPA就为卡普兰筹得了52万美元研究经费。

    对于FOP的研究来说，这笔钱并不算多。国家卫生研究院仅花在糖尿病这一项目上的研究经费，每年已达10亿美元。但这笔钱对卡普兰意义重大，没有IFOPA的筹款，他们不可能在FOP研究中投入20年之久。

    事实上，研究FOP对普通人也能有所帮助——对那些生来就缺失骨头、骨折后不能自我修复或由于年纪渐长骨质疏松的人，FOP的致病逻辑也许恰是一剂良药。

    皮普和病友们也许可以想象着有那么一天——或许就在几年后——他们在有炎症时吃片药，或者每天预防性地吃一次药，就能控制住体内过度活跃的骨骼。甚至在最好的情况下，药物能帮他们回到生病之前，医生可以通过手术移除恼人的赘生骨，而他们不必担心骨质再生的风险。

    54岁的皮普现在已进入FOP晚期，不再指望医学突破会为自己带来福音。但她仍然乐观地相信，其他年轻的病友能战胜顽疾。在遥远的未来，第二幅骨骼也许只是病理学上的一页历史。

    □美国《大西洋月刊》