让抗生素永远有效？人类打不赢这场战争！

    在深不见底的洞穴里摸爬滚打一番后，探险者的衣服会沾上某种味道。许多人相信，这是泥土和水气结合的精华。有些人会小心翼翼地收起没洗的外套，将那股特殊的气息保留下来，不时拿出来闻一闻，直到下次探险开始。

    哈泽尔·巴顿不会这么做。她清楚，这种气味来自细菌分解有机物时产生的化合物。每次进入洞穴前，她都要洗掉这些微生物，扎好头发，避免把食物掉到地上——一丁点儿残渣就可以为上百万微生物提供好几个月的口粮，破坏生态平衡。

    巴顿是狂热的洞穴探险家，也是生物科学家。曾经的她在地表下的幽暗之处寻找刺激，如今的她在相同的地方收集微生物。这些微小生命的最大价值在于，它们从未受到外界污染，据信能帮助人类应对近年来日渐严重的威胁之一——抗生素耐药性。

    “超级细菌”将成为人类必须面对的头号杀手

    并非所有人都知道，我们用惯了的抗生素大多来自土壤中的微生物。这些生物能制造出天然的“良药”。多年来，人类从土壤中索取抗生素，可现在，“宝库”干涸了。

    上世纪50年代可谓抗生素的黄金时期，从那以后，新型抗生素数量急剧下降。从1984年起，人们再也没有找到新的抗生素。换句话说，如今的所有抗生素都是新瓶装旧酒。

    与此同时，对抗生素具有抵抗力的病原体“超级细菌”异军突起，抗生素失效危及患者生命的病例越来越多。根据美国皮尤调查机构的数据，抗生素耐药性每年导致70万人死亡。估计到2050年，“超级细菌”将超过癌症，成为人类必须面对的头号杀手。

    抗生素耐药性正以前所未有的规模爆发。调查显示，与2000年相比，2015年全球抗生素使用量增加了65%，中低收入国家的使用量增加了114%。未经处理的生活污水夹带着抗生素，毫无节制地排入江河与海洋，对环境产生无法估量的影响。据阿联酋《海湾时报》报道，仅在印度，每年就有58000名儿童死于耐药细菌感染。“与耐药性共生”国际项目发布研究结论称，发展中国家人口密度大，卫生条件差，受耐药细菌威胁更严重。

    “我们发现一种抗生素，然后投入临床使用，接着，细菌不可避免地产生了耐药性。多少年来一直是这样的循环。”加拿大麦克马斯特大学传染病研究所所长格里·赖特告诉北美青年文化网站“VICE”，许多科研人员相信，耐药性与过度使用抗生素有关。

    但赖特不这么认为。2006年，他在《科学》杂志发表论文称，微生物可以自动产生抗生素耐药性。批评者反问：如何确定实验细菌从未受到人类活动的影响？为回应质疑，赖特对不同地区的细菌进行了采样，采样地点包括有3万年历史的冻土层，然后发现，无论在多么与世隔绝的地方，细菌对抗生素都有耐药性。他据此主张，耐药性并非人类过度使用抗生素的副产品，而是一种古老的自然现象。

    “我们生活在‘人类世’。这个星球上，无论是在最高的山顶，还是最远的南极洲，都能找到人类活动的痕迹。”而后，赖特看到了巴顿的一篇文章——在文明未曾触及的隐蔽洞穴中寻找微生物。“我想，我们应该到地表以下去看看。那是人类灯火未曾照亮的地方。”

    到地下深处寻找“解药”

    随着耐药细菌凶猛来袭，对抗生素的新一轮大搜索迅即启动。这回，焦虑的人们把目光投向尽可能陌生的领域：科莫多龙（一种巨型蜥蜴）的血液、蚂蚁抗体、海底……

    去人迹罕至的地方寻找新型抗生素，代价巨大，哈泽尔·巴顿和她的同事决定另辟蹊径。很快，她在洞穴深处找到了与众不同的东西——对抗生素有耐药性的微生物。“耐药性其实无处不在，只要你想找就能找得到。这或许不是坏事。”

    从14岁开始，巴顿就爱上了洞穴探险。除了探洞，她对微生物也非常痴迷。她记得第一次接触微生物是在11岁时，她把一滴池塘水放在显微镜下观察，瞬间眼界大开。

    曾几何时，洞穴探险和微生物研究毫无交集。读研究生时，她平日在实验室里研究传染病，一到周末就直奔洞穴，几天后才筋疲力尽地回来，因此被导师“约谈”。

    “导师告诉我，业余爱好会分散精力，我必须在洞穴探险和微生物学之间做选择。这很容易解决——从那以后，我每次出去玩都瞒着他。”巴顿笑着告诉“VICE”。

    1999年，巴顿加入了科罗拉多大学微生物学家诺姆·佩斯的实验室。在那里，她意识到，同时拥有洞穴探险技能和生物学知识是多么有意义。她从结核病人的肺部沉积物中提取出细菌DNA，并注意到这些沉积物的成分大多是钙质，与洞穴岩石的构成相似。

    传统技术从自然环境中收集细菌，在培养皿中培养，但很多微生物对此水土不服，尤其是洞穴微生物。它们适应了低营养环境，住进培养皿后，往往因为营养丰富而“大吃大喝”，甚至“撑死”。因此，没人知道洞里有什么微生物，除非现场为它们“验明正身”。

    学生物出身的巴顿刚好有这种本领。她从岩石中提取并复制细菌DNA，通过对比基因图谱识别出样本的真实身份。洞穴探险和微生物研究再也不分彼此。

    抗生素耐药性与生俱来

    敢于进入深洞者绝非等闲之辈，用照明灯就能发现微生物蛛丝马迹的更是屈指可数。

    “你会有站在月球上的感觉。你是头一个到达那里的，即将探索未知的土地。”巴顿说。

    在美国南达科他州的风洞国家公园，探险者要花几个小时才能到达采样点。他们要么贴着地面爬行，要么顺着岩石攀登。在最险峻的路段，山洞一度缩小到只有20厘米宽，他们必须设法让身体和所有设备一起挤进狭长的空间。更多的任务不需要身体柔韧性，但需要超人的耐力。一次探险中，巴顿在洞里待了8天，最后把13根绳子连在一起才重见天日。

    巴顿以前恐高，但现在不怕了。尽管如此，当背负重物悬在洞穴中央时，她脑子里还是不可避免地闪过一些念头。“你会想，万一失手的话，有多少种受伤的可能。”她说，“比如，我们经常到一个165英尺（约50米）深的坑里采样，如果安全设备出问题，必死无疑。”

    “哈泽尔简直是微生物学界的劳拉·克劳馥（电影及动作游戏《古墓丽影》的女主角）。”格里·赖特打趣道。

    从2008年到2011年，巴顿和同事们探索了无数个百万年来与世隔绝的洞穴。在距地表400多米的隐秘区域，他们发现了对多种临床抗生素有耐药性的微生物。

    “某些具有耐药性的微生物至少有400万年历史。有人认为，耐药性是在过去60年到80年间才产生的，这种说法实在可笑。抗生素耐药性的历史可能跟抗生素一样久远。也就是说，无论我们发现多少种新的抗生素，都会随之产生耐药性。”巴顿说。

    她在洞穴深处收集了93株细菌，用26种抗生素进行测试。结论很明确：这些细菌对大多常用抗生素表现出耐药性。其中，70%的菌株能抵抗3到4种抗生素，3种菌株能抵抗14种抗生素，还有一种菌株能抵抗全部26种抗生素。

    通过研究洞穴细菌的耐药性，巴顿试图了解微生物对抗抗生素的方法，进而实施干预。某些微生物能产生特定的分子，阻断抗生素起效，如果人们能够弄清那些分子是什么，就可以阻断它们，让抗生素继续生效。她将这种机理称为“阻断剂的阻断”。

    进化的创造性远远超出人类的想象

    有人比洞穴探险家领先一步。华盛顿大学学者奥拉·梅里克告诉美国《大西洋月刊》，她的团队发现了一种细菌“进化因子”，这是一种分子，能协助微生物快速进化为耐药菌株。如果找到阻断这种分子的方法，她就能开发出新的“武器”：一种不杀死微生物，只是阻止或延缓它们产生耐药性的抗进化药物。“如果它们可以启动进化，我们就能关闭进化。”她说。

    梅里克的研究团队发现，一种名为Mfd的细菌蛋白可以提高基因突变的速度，改变细菌的DNA。这是一个非同寻常的发现。科研人员曾经认为，Mfd是一种DNA修复蛋白，作用是防止突变而不是促进突变。但是，梅里克团队的研究越深入，就越觉得不是那么回事——他们从细菌中去除Mfd后，后者的突变率下降了50%到80%。

    这个发现的意义在于：突变是进化的基础，如果有足够的细菌产生足够的突变，那么，总有细菌会随机进化出抗药性。反之，如果设法降低突变率，就能延缓耐药性的出现。

    梅里克用普通抗生素对含有Mfd的结核病菌和没有Mfd的结核病菌进行对比测试，结果更惊人：细菌繁殖一段时间后，含Mfd的菌株比不含Mfd菌株的耐药性高1000倍。

    “一旦有新药上市，耐药性就会随之而来。因此，不断制造新药的策略是行不通的。我的想法是，让病人同时服用抗进化药物，这样至少能延缓耐药性产生。”她告诉《大西洋月刊》。

    反对者的声音同样响亮。“我对阻断进化的方法持怀疑态度。”美国肯特州立大学教授塔拉·史密斯表示，她听说过很多种抗进化药物，但几乎全以失败告终，但她承认梅里克“比其他研究人员更深思熟虑”。“我们需要想想别的办法。显而易见的是，发现抗生素-批准-使用-产生耐药性的模式已难以为继。”

    然而，新疗法并不意味着人类可以摆脱病魔。“VICE”总结说，如果自然选择是一场缓慢燃烧的大火，过度使用抗生素无异于火上浇油。了解耐药性也是进化的组成部分后，我们对人与细菌之战的看法将变得更切合实际。减少抗生素使用、研发耐药性阻断药物都是必要手段，但是，如果耐药性已有亿万年历史，我们就不能期望在这场战争中全面胜出。

    哈泽尔·巴顿也认为，要乐观看待抗生素耐药性。“如果地球上所有微生物都被消灭，我们应该感到恐惧。”

    英国化学家莱斯利·奥格尔说过：“进化比人类聪明。”这句话的意思是，进化的创造性远远超出人类的想象。《大西洋月刊》强调，这是我们在与传染病斗争的过程中必须反复温习的“奥格尔第二法则”。