北京时间10月8日下午5点30分,备受关注的本年度首个诺贝尔自然科学奖项——生理学或医学奖揭晓,英国发育生物学家约翰·戈登与日本京都大学教授山中伸弥,因在细胞重编程研究方面的杰出贡献获此殊荣,两人将共享约合760万元人民币的奖金。值得一提的是,赶上全球经济不景气,今年的奖金比以往减少了五分之一。
戈登的贡献是首次证明已经分化了的细胞仍具有全能性。而山中伸弥发明了诱导多功能干细胞(iPS)的方法。他们的工作,在医学领域特别是器官移植方面有重要应用价值。
“笨蛋”科学家给细胞“换心”
人体内的细胞主要可以分为两种:生殖细胞与体细胞。生殖细胞主要包括精子、卵细胞等,而体细胞组成人体的各类组织器官。形象地说,生殖细胞是一粒种子,可以长成胃、肝、肾、头发、血管和骨骼等各类组织器官,这种能“生根发芽长大”的特征,被称为细胞的全能性。经常被提及的干细胞,指的就是一类尚不成熟、仍具有分化能力的细胞。
但体细胞却没有表现出这种特性。已经分化的体细胞只能增殖和迁移,无法发育成组织器官。这与植物体细胞形成鲜明对比,后者仍然可以再分化,这解释了为什么植物通过扦插也可以成活,而头、手、足等动物组织一离开本体就死路一条。随意将离体的组织器官拼接成人体,只存在于《弗兰肯斯坦》之类的科幻作品中。
体细胞不能发育成组织器官的特点,给人类器官移植造成了巨大困难——只能采用异体移植,而不能自体移植。例如一位尿毒症患者如果要换肾,在肾脏源紧缺的情况下,需要漫长的等待;即便移植成功,还得过排异反应这一大难关。如果能像植物细胞那样,用病人自身体细胞在体外培养出肾脏,就不存在排异的问题。
很长一段时期内,人们认为体细胞没有全能性。上世纪60年代,约翰·戈登完成了他著名的“换心”实验。他取出青蛙卵细胞中的细胞核,换之以蝌蚪已经分化的细胞核,再对换了核的卵细胞进行培养。
有颗“蝌蚪心”的卵细胞居然茁壮成长,最后发育成了一只正常蝌蚪。它的遗传基因与提供细胞核的蝌蚪一致。这是人类第一次用弗兰肯斯坦式的换心术复制出一个生物体,在学术界引起了轰动。
戈登的工作表明,体细胞也是具有全能性的,只不过“功率”太小,其全能性主要集中在细胞核里。
戈登能完成“换心”实验,一个重要原因是两栖动物细胞及成体结构较为简单。随着生物学技术的发展,现在研究人员已能够对更复杂的动物细胞实施“换心”。上世纪90年代,英国科学家伊恩·威尔穆特将这一技术应用到更复杂的哺乳动物——羊身上,成功克隆出了大名鼎鼎的多莉羊。威尔穆特一直是诺贝尔奖的热门人选,此次未能获奖,原因或许是因为戈登才是这门技术的“原创者”,也或许是由于克隆技术的伦理争议。
获奖后的戈登表示,其实自己是“差生”出身。15岁时他的生物课成绩在250名同龄男生中排倒数第一,其他科学类课程的成绩也都垫底。老师曾认定他“是个笨蛋”,在他的成绩评价单上写下一句“学科学是纯粹的浪费时间”,这张评价单被戈登装进了相框,至今仍摆在书桌上。
另辟蹊径:让体细胞变回干细胞
在进行胚胎干细胞研究的过程中,山中伸弥走了一条和别人相反的路。
当美国威斯康星大学麦迪逊分校的詹姆斯·汤姆森(另一个制造iPS细胞的研究组的负责人)分离出了第一代人类胚胎干细胞,很多研究人员试图控制这些细胞,让它们分化为特定细胞类型以至更宏观的组织。山中伸弥认为自己在这方面没有优势,于是他想到了反其道而行之,“不是让胚胎干细胞变成什么,而是让别的东西变成胚胎干细胞”。多莉羊的诞生给了他很大启发,他意识到,即使是完全分化的细胞,也能回到类似胚胎干细胞的状态。
山中伸弥将注意力放到小鼠身上,他猜测小鼠胚胎可能含有一些特殊因子,这些因子在成熟细胞中是没有的,它们是胚胎干细胞发挥全能性的关键。如果将相应基因插入成熟皮肤细胞的染色体中,也许能将皮肤细胞转化为胚胎干细胞。
经过4年实验,他取得了成功,找到4种能使体细胞转化为胚胎干细胞的因子,以及编码它们的基因。2006年,他在著名学术刊物《细胞》上发表了里程碑式论文,产生了广泛影响。
2007年,山中伸弥和汤姆森的研究小组几乎在同一时间宣布,成功制造出人类iPS细胞。这表明,他们离人类“体外种器官”的梦想又近了一步。在他们之后,科学家纷纷放弃胚胎干细胞研究,转而进行成熟细胞的诱导工作。
目前,山中伸弥和其他研究小组已把多种组织(包括肝、胃和大脑)的细胞,转变成了iPS细胞,并让iPS细胞分化成了皮肤、肌肉、胃肠道、软骨以及心脏细胞。
日本共同社称,随着山中伸弥获得本届诺贝尔奖,2000年以来日本已有10人获诺奖;在生理学或医学奖、物理学、化学这三大诺贝尔自然科学奖项中,日本获奖人数为全球第二,仅次于美国。